Nell'estate del 1999 Yepes si trasferì al River Plate, dove vinse ben due campionati: Apertura del 1999 e Clausura nel 2000. Nel 2001, egli vinse la Copa America con la sua Nazionale. Nel gennaio 2002 passò al Nantes, con il quale esordì il 20 febbraio contro il Manchester United in Champions League: il quel match, venne ammonito e, al 90', espulso per un fallo che causò il rigore in favore dei Red Devils. Coi gialloverdi, il colombiano segnò 7 gol in 90 partite. Nel 2004 passò al PSG, squadra della quale fu anche capitano e giocò 144 partite segnando 10 gol. Con la squadre della capitale, egli vinse la Coppa di Francia 2005/2006 e la Coppa di Lega francese 2007/2008.
Nell'estate del 2008 si trasferì in Italia, al Chievo. Coi clivensi, Yepes esordì il 21 settembre 2008 in Serie A contro la Fiorentina e, nella stagione successiva, segnò il suo unico gol col Chievo contro l'Udinese. Grazie alle sue prestazioni, la squadra veronese ottenne la salvezza ben due volte. Nel mese di marzo del 2010, il Milan mise sotto contratto il colombiano dalla stagione 2010/2011. Yepes esordì coi rossoneri il 7 novembre 2010 contro il Bari e, alla sua prima stagione, vinse lo Scudetto.
Nella stagione successiva, vinse la Supercoppa Italiana contro l'Inter ed il 23 ottobre 2011 segnò il suo primo gol con la maglia rossonera contro il Lecce, nella famosa partita che i rossoneri vinsero in rimonta 3-4. Nella stagione 2012/2013, il 9 dicembre 2012, il difensore colombiano indossò per la prima volta la fascia da capitano rossonera e 4 giorni dopo segnò in Coppa Italia contro la Reggina. La sua avventura col Milan terminò dopo 46 presenze, 2 gol e 2 trofei vinti.
Nella stagione 2013/2014 giocò all'Atalanta, con la quale esordì in Coppa Italia contro il Bari. Dopo essersi svincolato dai nerazzurri, egli tornò in Argentina firmando un contratto con il San Lorenzo, che fu l'ultima squadra della sua carriera. Nel gennaio del 2016, a 40 anni, il difensore annunciò il suo ritiro dal calcio giocato.
La Redazione di Pianeta Milan augura a Yepes un buon compleanno, con la speranza che la Colombia possa sfornare altri talenti pronti ad indossare la maglia rossonera.
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